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山西快乐十分电视走:器官移植與免疫耐受

山西快乐十分前三走势 www.fyiul.com 來源:UC論文網2019-04-15 10:44

摘要:

  【摘要】建立移植免疫耐受是維持移植器官長期存活的理想境界。目前,在應用的誘導移植免疫耐受的方案主要有:建立嵌合體;應用阻斷共刺激通路的抗體;克隆清除;免疫抑制;免疫調節等?!  竟丶省科鞴僖浦?;免疫排斥;免疫耐受  【中圖分類號】R392.4【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)12-0031-02  作者:吳廣延  器官移植是治療終末器官功能衰竭的有效方法,雖然許多新型...

  【摘要】建立移植免疫耐受是維持移植器官長期存活的理想境界。目前,在應用的誘導移植免疫耐受的方案主要有:建立嵌合體;應用阻斷共刺激通路的抗體;克隆清除;免疫抑制;免疫調節等。


  【關鍵詞】器官移植;免疫排斥;免疫耐受


  【中圖分類號】R392.4【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)12-0031-02


  作者:吳廣延


  器官移植是治療終末器官功能衰竭的有效方法,雖然許多新型免疫抑制藥物的應用使急性排斥反應發生率明顯下降,但是慢性排斥反應的發生率及移植器官功能喪失并沒有減少。移植免疫耐受是指受者免疫系統對同種異型移植物的特異性無應答,但是對其他抗原的應答保持正常。免疫耐受具有免疫特異性,與免疫缺陷或藥物引起的對免疫系統的普遍抑制作用相比,具有顯而易見的優勢,免疫耐受的意義在于:①如獲得移植免疫耐受,在器官臨床移植中就可避免長期使用免疫抑制劑等藥物,從而避免由其帶來的副作用,如感染及腫瘤易感染性的增高;②免疫抑制不能避免慢性排斥的發生,長時間同種異體器官移植存活率不高;③減輕昂貴的經濟負擔,極大提高受者的生活質量。目前很多學者一直致力于研究耐受誘導機制和方法,現予以綜述。


  1誘導同種異型基因嵌合體誘導移植免疫耐受


  通過長期研究發現,接受異體或異種移植物一段時間后,受者體內出現供體細胞,移植物內出現受者細胞,這種供、受者細胞共同存在的現象稱為嵌合現象。嵌合體可分為完全嵌合體和混合嵌合體,完全嵌合體建立需用去髓性處理的方法獲得,而混合嵌合體可通過非去髓性處理方法獲得,完全嵌合體和混合嵌合體均可以誘導供體特異性免疫耐受,但只有混合嵌合體可以在毒副作用較小的預處理條件下獲得,更好地?;せ頰叩拿庖吡?。因此,誘導混合嵌合體的方案具有顯而易見的應用優勢,并得到了更為廣泛深入的研究和應用。


  1.1完全嵌合體建立的方法及其誘導移植免疫耐受的機制大劑量致死性全身照射和化療去除受者所有造血細胞以最大限度破壞受者造血系統,后輸入異基因骨髓細胞,使其在受者中徹底重建新的造血系統,形成去髓型完全嵌合體。此種移植供體細胞植入穩定可靠,但并發癥多且危險性大,以增加腫瘤和感染移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)的發生率為代價,在動物實驗可行,臨床上則具有極大的危險性。其機制為:供者造血干細胞在受者體內發育為成熟淋巴細胞的過程中,經歷陰性選擇,針對受者同種異型抗原的淋巴細胞克隆被清除,故重建后的受者免疫系統對受者及供者組織抗原均產生免疫耐受。


  1.2混合嵌合體建立的方法及其誘導移植免疫耐受的機制在持續應用低劑量的全身或淋巴組織照射,多克隆抗淋巴細胞血清,骨髓抑制劑如百消安,非特異性細胞毒藥物如雷帕霉素、環磷酰胺,特異性抗淋巴細胞單抗,共刺激通路阻斷劑等情況下。多次給受者輸注供者骨髓細胞,既可建立混合嵌合體。其機制是:功能低下的受者免疫系統不能完全“消滅”移植物細胞,移植物中少量T細胞也不能引起移植物對宿主反應(graftversushostreaction,GVHR),最終形成供、受者免疫細胞共存的混合嵌合狀態。


  2阻斷共刺激激活途徑誘導T細胞失能誘導移植免疫耐受


  T細胞對抗原的無反應狀態或失活但不伴有細胞死亡被稱為克隆失能。T細胞的激活必須接受專職抗原提呈細胞效(antigen-presentingcell,APC)提供的雙重信號,即TCR對自身MHC多肽復合物的識別所提供的第一信號,以及由APC和T細胞表面粘附分子結合提供的第二信號,即共刺激信號。另外,促進活化T細胞增殖的細胞因子對T細胞發揮免疫應也起著重要的作用,常見的細胞免疫細胞因子有:IL-2、IL-4、IL-12、IL-15、IL-21等,其中IL-2在移植免疫排斥反應中起著至關重要的作用。T細胞受到共刺激信號作用后可引起IL-2分泌和IL-2受體表達,并在IL-2作用下繼續增殖和分化為效應T細胞,而共刺激信號缺乏或不足,受體T細胞就不能繼續分化而處于無反應狀態及克隆失能狀態,多數失能的T細胞易發生調亡而被清除,故通過阻斷第二信號可誘導免疫耐受。重要的協同刺激分子有B7/CD28、CD40/CD40L、CD2/CD58、LFA-1/ICAM-1等。CTLA4-Ig融合蛋白是第一個顯示能夠延長同種異體和異種移植物存活的共刺激作用封閉分子,CTLA4-Ig的作用是CTLA4-Ig與CD28競爭性地結合B7分子,阻斷了B7/CD28共刺激通路,因而抑制了T細胞活性,使機體對特定抗原無反應,誘導了抗原特異性的免疫耐受。在同種異型移植時,Thl細胞通過分泌IL-2IFN-(和TNF-β等炎癥細胞因子,聚集單核/巨噬細胞等炎癥性細胞,導致遲發型超敏反應性炎癥損,而Th2產生的細胞因子(IL-4、IL-10等)則可拮抗Thl細胞活性并抑制CTL功能,從而促使免疫耐受的形成,因此,阻斷Thl細胞及其所分泌細胞因子的效應,或增強Th2細胞及其所分泌細胞因子的效應,將有利于建立移植耐受。但是,由于細胞因子作用存在網絡性,目前對于這種耐受誘導策略的應用前景尚存在爭議。在實驗中發現CTLA4-Ig的持續存在,還可以引起Thl細胞因子表達下降,Th2細胞因子表達增加,受體淋巴細胞對供體抗原的反應明顯減弱,從而產生免疫耐受。應用抗CD40L單抗可以阻斷CD40/CD40L共刺激通路,可有效抑制對移植物的急性排斥反應,并延長移植物的存活期,另外CD40L阻斷劑可使很多移植物得以長期生存,當藥物撤除后仍持續數月到幾年,說明共刺激途徑在同種異體免疫反應中起著關鍵性作用。


  3應用供者抗原主動誘導移植免疫耐受


  胸腺是T細胞發育、成熟的重要中樞免疫器官,T細胞在胸腺內經歷陰性選擇,TCR識別并結合自身抗原肽-MHC分子復合物,誘導自身反應性T細胞凋亡,從而形成自身耐受。當將供者抗原接種到受體胸腺內,使受者T細胞在分化成熟過程中接觸到供者異基因抗原,同時清除外周循環的T淋巴細胞,當新T淋巴細胞移入外周循環后,將供者移植物抗原識別為自身抗原而不發生排斥反應,移植物長期存活。目前認為,胸腺內注入供者異基因抗原進行預處理是誘導免疫耐受的關鍵。中樞性耐受可通過供者抗原胸腺內直接注射誘導,但如沒有持續的供體抗原通過這個途徑供應,中樞性耐受只是暫時維持著。造血干細胞移植誘導免疫耐受時,可持續地將供者抗原可供應給胸腺,使新產生的供者反應性胸腺細胞對供者抗原具有長期的負選擇,是系統性地消除對供體的反應性克隆,從而長期維持耐受。


  4誘生或過續調節性T細胞誘導移植免疫耐受


  效應性T細胞的免疫反應性可被外周循環中的其他細胞抑制或改變,誘導對抗原特異性的無應答反應,從而產生免疫耐受。調節性T細胞(regulatoryTcell,Treg)(主要包括CD4+CD25+細胞、Trl細胞和Th3細胞等)是人體內重要的具有負性調節功能的細胞,這類細胞可以通過直接接觸、分泌抑制性細胞因子等途徑而抑制效應性T細胞活化、增殖和效應。探討CD4+CD25+細胞在移植免疫中作用的實驗依據為:①在小鼠骨髓移植模型中輸入同種異型CD4+CD25-初始或效應性T細胞,一般會引起GVHD;若同時輸入CD4+CD25+Treg和CD4+CD25-T細胞,可以明顯推遲GVHD發生;②在T細胞缺陷小鼠進行實質器官移植時,同時輸入CD4+CD25+Treg和同種異型反應性CD4+CD25-T初始T細胞,可阻斷后者對次要或主要組織相容性抗原不匹配的皮膚移植排斥反應。應用Treg誘導移植耐受的方案為:在體外誘導Treg增殖、活化后輸入受者體內,或采取一定措施在體內誘導Treg擴增。


  5T細胞疫苗誘導移植免疫耐受


  TCR可通過其特定的獨特性表位相互識別,形成一個“抑制-活化”的調節網絡,從而在維持自身耐受中發揮重要作用。在體外利用供者抗原刺激,激活受者特異性T細胞克隆并擴增。應用這種移植抗原特異性T細胞作為疫苗接種,可誘導機體產生針對移植物的免疫耐受。起機制是:降低受者體內同種抗原特異性T細胞的應答能力;促進受者B細胞產生抗TCR特異性抗體;上調受者體內抗TCR獨特性的T細胞。


  6展望


  目前異基因移植面臨的最大問題是嚴重的移植排斥反應和移植后長期大劑量的免疫抑制劑應用引起的一系列嚴重后果,誘導受者對供者器官特異性免疫耐受是解決排斥反應最理想的措施。真正意義上的完全性免疫耐受包括:(1)受體沒有抗供體的特異性抗體和相關細胞因子;(2)在移植物中沒有受者破壞性淋巴細胞浸潤的跡象;(3)移植物中沒有抗受者反應的指標。從最初的移植開始,一直在尋找誘導免疫耐受的方法,并偶然在散發病例中發現免疫耐受,但是到目前為止,上述誘導免疫同種異體移植耐受的策略,多數還處于實驗研究階段。雖然移植免疫耐受誘導困難重重,但隨著免疫學的發展,將對免疫耐受的機制有更為深入地了解,相信免疫耐受的誘導在不久的將來會獲得成功,必將推動臨床和基礎器官移植不斷向前發展。

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